Генетика метаболизма фолатов (4 точки - MTHFR, MTHFR, MTR, MTRR) в Чусовой

ОПИСАНИЕ

Комплексное молекулярно-генетическое исследование, позволяющее выявить мутации генов, кодирующих синтез основных ферментов, которые участвуют в реакциях фолатного цикла.

Фолатный цикл – комплекс ферментативных реакций, обеспечивающих обмен аминокислот метионина и гомоцистеина, в котором производные фолиевой кислоты участвуют в качестве коферментов. В случае генетически обусловленных изменений ферментов фолатного цикла наблюдается повышение уровня гомоцистеина, которое связывают с различными нарушениями свертывающей системы, повышенным риском сердечно-сосудистой патологии, патологии беременности. В фолатном цикле участвуют более десятка ферментов, основные из которых:

• Метилентетрагидрофолатредуктаза (MTHFR) - внутриклеточный фермент, участвующий в превращении гомоцистеина в метионин в присутствии кофакторов – витамина В6 и витамина В12 (цианокобаламина) и субстрата – фолиевой кислоты;
• Метионинсинтаза (MTR) - участвует в реакции переноса метильной группы на гомоцистеин, что приводит к образованию метионина.
• Метионин-синтаза-редуктаза (MTRR) - поддерживает метионинсинтазу в восстановленном состоянии.

Комплексное исследование «Генетика метаболизма фолатов» включает исследование 4 полиморфизмов генов ферментов обмена фолиевой кислоты:

1. Выявление мутации 677 C>T (Ala222Val)  в гене MTHFR. Среди всех известных генетических причин гипергомоцистеинемии наиболее распространены замены в гене MTHFR. Известно около десяти вариантов этого гена, влияющих на изменение активности кодируемого им фермента.

Самым изученным является вариант, в котором азотистое основание цитозин (С) в позиции 677 заменен на тимин (T). Такой полиморфизм MTHFR обозначается как C677Т  (Ala222Val) и сопровождается повышением уровня гомоцистеина в крови.

Поскольку фермент MTHFR участвует в процессе синтеза нейромедиаторов (серотонина, мелатонина, дофамина, адреналина), изменения функции белка могут влиять на умственную, эмоциональную и физическую деятельность.

2. Выявление мутации 1298 A>C (Glu429Ala) в гене MTHFR Другим вариантом полиморфизма гена MTHFR является замена аденина (A) на цитозин (С) в позиции 1298, приводящая к изменению структуры фермента, в котором глутаминовая кислота в позиции 429 меняется на аланин. Данная замена приводит к снижению активности фермента, более выраженному у носителей двух аллелей 1298С (генотип С/С).

Комбинация генотипов 677 С/T и 1298 А/C сопровождается не только снижением активности фермента, но и повышением концентрации гомоцистеина в плазме и снижением уровня фолата. Кроме того, эта комбинация увеличивает вероятность дефектов нервной трубки у плода. Дефицит MTHFR способствует тератогенному (повреждающему плод) и мутагенному (повреждающему ДНК) действию из-за нарушения процессов метилирования ДНК.

3. Выявление мутации 2756 A>G (Asp919Gly) в гене MTR. При мутации гена MTR, кодирующего фермент метионинсинтазу, происходит замена аденина (А) в позиции 2756 на гуанин (G). Генетический маркер обозначается как А2756G. В результате изменяется структура белка, синтезированного на мутированном гене, происходит замена аспарагиновой кислоты на глицин в позиции 919 (Asp919Gly). Отсутствие ферментативной активности у метионинсинтазы влечет за собой накопление гомоцистеина в крови и клетках организма.
4. Выявление мутации 66 A>G (Ile22Met) в гене MTRR. Полиморфизм гена MTRR проявляется в замене аденина (А) в позиции 66 на гуанин (G) и обозначается как генетический маркер A66G. В следствии этого изменяются биохимические свойства фермента, в котором происходит замена аминокислоты изолейцина на метионин. В результате этой замены функциональная активность фермента снижается, что приводит к повышению риска такого нарушения развития плода, как дефект невральной трубки. При сочетании неблагоприятных вариантов генов MTRR и MTHFR риск spina bifida увеличивается. Наличие генотипа G/G  по гену MTRR у матери в 2,5 раза увеличивает вероятность рождения ребенка с синдромом Дауна. Присутствие в генотипе аллеля G гена MTRR может также приводить к повышенному накоплению гомоцистеина и к микроциркуляторным и тромботическим осложнениям при различных заболеваниях. Влияние полиморфизма усугубляется дефицитом витамина В₁₂.

Результатом нарушения активности ферментов фолатного и метионинового циклов являются:

• Увеличение концентрации гомоцистеина, которое повышает риск атеросклеротического повреждения сосудистой стенки и тромбозов. Накапливаясь в организме, гомоцистеин повреждает внутреннюю стенку артерий, что приводит к разрывам эндотелия. На поврежденную поверхность осаждаются холестерин и кальций, образуя атеросклеротическую бляшку, вследствие чего просвет сосуда сужается.
• Осложнения беременности (фетоплацентарная недостаточность, преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты, поздний гестоз).
• Дефекты развития плода (дефекты нервной трубки (ДНТ), анэнцефалии, деформации лицевого скелета).
• Пренатальная смерть плода.
• Эктопия хрусталика.
• Остеопороз.
• Канцерогенез (колоректальная аденома, рак молочной железы и яичника).

ПОДГОТОВКА К ИССЛЕДОВАНИЮ

Специальной подготовки к исследованию не требуется.

 

Материал для исследования: цельная кровь.

 

ПОКАЗАНИЯ

•  Дифференциальная диагностика наследственных и приобретенных причин повышенного уровня гомоцистеина.
• Тромбоз и/или ишемическая болезнь сердца у самого пациента или в семейном анамнезе.
• Повторные эпизоды венозных тромбоэмболий в анамнезе.
• Эпизоды тромбоэмболий во время беременности.
• Невынашивание беременности.
• Досимптоматическая оценка риска сердечно-сосудистых заболеваний (атеросклероз, ИБС, инфаркт миокарда).
• Изолированный порок развития нервной трубки, хромосомные аномалии у новорождённого (при нормальном кариотипе родителей).
• Оценка вероятности побочных эффектов приема некоторых лекарственных препаратов, используемых в химиотерапии онкологических заболеваний, влияющих на метаболизм фолиевой кислоты.

 

ИНТЕРПРЕТАЦИЯ РЕЗУЛЬТАТОВ

Интерпретация результатов содержит аналитическую информацию для лечащего врача. Лабораторные данные входят в комплекс всестороннего обследования пациента, проводимого врачом и не могут быть использованы для самодиагностики и самолечения.

 

В заключении к результатам анализа врач КЛД указывает наименование обнаруженного полиморфизма и его аллели, а также связанные с выявленными полиморфизмами риски.

Данное заключение не является диагнозом, но несет информацию об определенной степени риска развития заболевания, которую оценивают в комплексе с другими клинико-лабораторными данными.