Выявление гена гистосовместимости HLA-B27. Определение предрасположенности к развитию спондилоартропатий (в т.ч. анкилозирующего спондилита - болезнь Бехтерева) в Кондратово

ОПИСАНИЕ

Определение аллели HLA-B27 методом полимеразной цепной реакции с целью выявления генетической предрасположенности к спондилоартритам.

Антиген HLA-B27 относится к молекулам главного комплекса гистосовместимости первого класса, или к MHC-I (от англ. MHC – major histocompatibility complex). Первоначально молекулы МНС были открыты как трансплантационные антигены, поскольку под «гистосовместимостью» подразумевается свойство органа, ткани или клеток донора не отторгаться организмом реципиента. Тем не менее, за последние десятилетия стало известно, что главная функция МНС в организме состоит не в обеспечении иммунологического отторжения, а в предоставлении пептидных антигенов для распознавания различными субпопуляциями Т-лимфоцитов, ответственных за развитие как клеточного, так и гуморального иммунитета. Молекулы МНС присутствуют на поверхности ядросодержащих клеток всех видов млекопитающих, хотя в строении комплекса существуют некоторые межвидовые различия. У человека группа генов МНС располагается на коротком плече хромосомы 6 и кодирует молекулярные структуры системы HLA – лейкоцитарные антигены человека (от англ. HLA – human leukocyte antigen). К первому классу МНС относятся молекулы типов HLA-A, -B и -C,  основными представителями МНС второго класса являются HLA-DQ, -DP и -DR. Набор антигенов (HLA-статус) уникален для каждого человека. От набора антигенов HLA зависит предрасположенность к разным заболеваниям, в том числе и к аутоиммунным. Известно, что гены МНС I класса отличаются высокой степенью полиморфизма. Так, для гена HLA-А известны порядка 60, для HLA-B – 136, а для гена HLA-С – 38 аллельных вариантов. Таким образом, молекула HLA-B27 является продуктом одного из аллельных вариантов гена HLA-B, характеризующегося определенной встречаемостью в различных популяциях людей. У здоровых представителей европеоидной расы антиген HLA-B27 встречается в 7-10 % случаев. В то же время, он обнаруживается значительно чаще у больных некоторыми аутоиммунными заболеваниями.

На сегодняшний день HLA-B27 является хорошо изученным антигеном, имеющим большое значение в дифференциальной диагностике аутоиммунных заболеваний. Согласно Международной классификации ревматических болезней, выделяют отдельную группу спондилоартритов, ассоциированных с антигеном HLA-B27.

Спондилоартриты – это группа воспалительных заболеваний осевого скелета, имеющих выраженную генетическую направленность. К ним относится анкилозирующий спондилоартрит (болезнь Бехтерева), реактивный артрит (синдром Рейтера), псориатическая артропатия и некоторые другие заболевания.

 

Спондилоартриты, ассоциированные с антигеном HLA-B27

Заболевание	Встречаемость HLA-B27, %
Анкилозирующий спондилоартрит	90-95
Болезнь Рейтера	70-85
Реактивный артрит	36-100
Псориатический артрит	54
Энтеропатические артриты	50

 

Основными клиническими проявлениями всех перечисленных заболеваний являются асимметричные олигоартриты и поражение крестцово-подвздошного сочленения. При классической форме анкилозирующего спондилоартрита у больных в течение нескольких лет может развиться тотальный анкилоз всего позвоночного столба. Данная группа заболеваний является серонегативной, то есть у пациентов в крови отсутствуют антинуклеарные антитела и ревматоидный фактор. Риск развития заболевания у индивидуума в случае носительства HLA-B27 оценивается в 20-30 %. По современным представлениям, роль HLA-B27 состоит в презентации Т-клеткам артритогенного пептида, что вызывает аутоиммунный ответ. Основной гипотезой участия бактерий и антигенов HLA первого класса в развитии аутоиммунного процесса при спондилоартритах считается молекулярная мимикрия, согласно которой молекула В27 способна участвовать в аутоиммунном процессе, направленном против собственных тканей организма, богатых коллагеном II, IX и XI типа или протеогликанами. В качестве инфекционных триггеров предполагаются Klebsiella pneumoniae, Salmonella, Yersinia, Shigella, Chlamidia trachomatis. Таким образом, определение антигенов HLA-B27 у пациентов помогает проводить дифференциальную диагностику ассоциированных аутоиммунных заболеваний, а также может служить основанием для проведения своевременной антибактериальной терапии в случае обнаружения указанных инфекционных возбудителей.

Около 8 % людей являются носителями HLA-B27-аллеля (HLA-B27-позитивны, в литературе также можно встретить выражение "носители HLA-B27-антигена"). Распространенность анкилозирующего спондилоартрита у HLA-B27-позитивных людей составляет 1,3 %. Он встречается у 15-20 % HLA-B27-позитивных пациентов, имеющих кровного родственника с анкилозирующим спондилоартритом, что соответствует 16-кратному увеличению риска этого заболевания при наличии отягощенного анамнеза. Положительный результат типирования HLA-B27 увеличивает риск развития какого-либо заболевания из группы спондилоартритов  в 20 раз. Поэтому типирование HLA-B27 может быть использовано для оценки риска развития спондилоартрита.

При дифференциальной диагностике суставного синдрома наличие HLA-B27 является характерным признаком спондилоартритов: этот аллель присутствует у 90-95 % пациентов с анкилозирующим спондилоартритом, у 60-90 % – с реактивным артритом, у 50 % – с псориатической артропатией и 80-90 % – с ювенильным анкилозирующим спондилоартритом. Наличие HLA-B27 у пациентов с другими заболеваниями с поражением суставов (подагра, ревматоидный артрит, септический артрит) не превышает 7-8 %. Типирование HLA-B27 оказывается особенно полезным, когда диагноз заболевания не удается сформулировать на основании основных диагностических критериев.

Типирование HLA-B27 имеет наибольшее значение при диагностике раннего анкилозирующего спондилоартрита. В большинстве случаев между появлением первых признаков заболевания и постановкой окончательного диагноза проходит 5-10 лет. Это связано с тем, что основным диагностическим критерием являются рентгенологические признаки сакроилеита, который развивается лишь после нескольких лет воспалительного процесса в крестцово-подвздошных суставах. Пациенты с жалобами на боль в спине без радиологических признаков сакроилеита фактически в поле зрения ревматолога не попадают. Обнаружение HLA-B27 в такой ситуации может оказаться достаточным основанием для направления к специалисту узкого профиля. Типирование показано при обследовании пациента с жалобами на боль воспалительного характера в спине при отсутствии радиологических признаков сакроилеита или при обследовании пациента с асимметричным олигоартритом.

Следует отметить, что существуют и другие, как наследственные, так и приобретенные, факторы риска развития спондилоартритов. Отсутствие HLA-B27 не противоречит диагнозу "анкилозирующий спондилоартрит", в таком случае он классифицируется как HLA-B27-негативный и развивается в более позднем возрасте, чем HLA-B27-позитивный спондилоартрит.

 

Наличие HLA-B27 также может быть показателем повышенного риска внесуставных проявлений анкилозирующего спондилоартрита, в частности таких заболеваний как:

• острый передний увеит (воспаление радужки, цилиарного тела и сосудистой оболочки глаз);
• аортальная регургитация может быть следствием сочетания воспаления и дилатации аорты и фиброза самого клапана;
• гематологические заболевания (миелодиспластический синдром, множественная миелома, лекарственный агранулоцитоз);
• IgA-нефропатия (иммунокомплексный гломерулонефрит);
• псориаз;
• нейросенсорная тугоухость (СНПС);
• болезнь Иценко – Кушинга, аутоиммунный тиреоидит.

Типирование HLA-B27 проводят при составлении прогноза осложнений ревматоидного артрита. Наличие HLA-B27 связано с трехкратным увеличением риска атланто-аксиального подвывиха.

С другой стороны, присутствие HLA-B27 играет и определенную "защитную" роль: некоторые вирусные инфекции - грипп, герпес-вирусная инфекция 2-го типа, инфекционный мононуклеоз, гепатит С и ВИЧ протекают в более легкой форме у носителей HLA-B27. Объясняется это тем, что активация цитотоксических Т-лимфоцитов под действием HLA-B27 замедляет прогрессирование данных инфекций, обеспечивает лучший прогноз и способствует более благоприятному течению.

 

ПОДГОТОВКА К ИССЛЕДОВАНИЮ

Специальной подготовки к исследованию не требуется.

 

Материал для исследования: цельная кровь.

 

ПОКАЗАНИЯ

• Дифференциальная диагностика суставного синдрома (серонегативных спондилоартритов, ревматоидного и септического артрита, подагры и других заболеваний).
• Скрининг, лабораторная диагностика и прогноз анкилозирующего спондилоартрита.
• Оценка риска развития атланто-аксиального подвывиха при ревматоидном артрите.
• Отягощенный наследственный анамнез по анкилозирующему спондилоартриту.

 

ИНТЕРПРЕТАЦИЯ РЕЗУЛЬТАТОВ

Интерпретация результатов содержит аналитическую информацию для лечащего врача. Лабораторные данные входят в комплекс всестороннего обследования пациента, проводимого врачом и не могут быть использованы для самодиагностики и самолечения.

 

Результат указывает на вероятное отсутствие генетических причин развития клинических проявлений спондилоартропатии. Наличие HLA-B27 увеличивает риск развития какого-либо заболевания из группы спондилоартритов в 20 раз. Отсутствие HLA-B27 не противоречит диагнозу "анкилозирующий спондилоартрит".

 

Положительный результат:

• встречается у 90-95 % пациентов с анкилозирующим спондилоартритом и ювенильным анкилозирующим спондилоартритом;
• у 60-90 % пациентов с реактивным артритом;
• у 50 % с псориатической артропатией;
• у 7-8 % людей европейской популяции.

 

Отрицательный результат:

• наблюдается у 92-93 % людей европейской популяции;
• у 10 % пациентов с анкилозирующим спондилоартритом (HLA-B27-негативный спондилоартрит).