Генетическая диагностика адреногенитального синдрома, исследование мутаций гена CYP21А2 в Усть-Качка

ОПИСАНИЕ

Адреногенитальный синдром (АГС) или врожденная гиперплазия коры надпочечников (ВГКН) - группа наследственных аутосомно-рецессивных заболеваний, в основе которых лежит дефект одного из ферментов или транспортных белков, принимающих участие в синтезе гормонов коры надпочечников - кортизола и/или альдостерона. На сегодняшний день известно 7 форм АГС:

Дефект STAR;

Дефицит 20,22-десмолазы (11α-гидроксилазы);

Дефицит 17α-гидроксилазы/17,20-лиазы;

Дефицит 3β-гидроксистероиддегидрогеназы;

Дефицит 21-гидроксилазы;

Дефицит 11β-гидроксилазы;

Дефицит оксидоредуктазы.

Самой частой формой АГС является дефицит фермента 21-гидроксилазы - более 90% всех пациентов с врожденной дисфункцией коры надпочечников. Частота данного заболевания в мировой популяции, рассчитанная по данным неонатального скрининга, составляет 1 случай на 14 000 живых новорожденных. В России частота данной патологии составляет 1:9500.

Ген CYP21, кодирующий фермент 21-гидроксилазу, локализован на коротком плече 6-й хромосомы. Описано более пятидесяти мутаций этого гена, приводящих к синтезу фермента со степенью активности от 0 до 60 %.

Дефект 21-гидроксилазы приводит к недостаточной продукции кортизола и ответному повышению уровня секреции адренокортикотропного гормона (АКТГ), что в свою очередь обусловливает гиперплазию коры надпочечников. Гиперплазированные надпочечники продолжают активно секретировать стероиды, предшествующие ферментативному блоку – прогестерон и 17-гидроксипрогестерон (17ОНП), а также андрогены, биосинтез которых не зависит от 21-гидроксилазы. В результате развивается дефицит глюкокортикоидов (кортизола) и минералокортикоидов (альдостерона), а также избыток андрогенов (дегидроэпиандростерона, андростендиона, тестостерона). Дефицит глюкокортикоидов (кортизола) приводит к развитию гипогликемического синдрома, что особенно тяжело проявляется у новорожденных, но также может развиваться в любом возрасте при неадекватной заместительной терапии. Высокий уровень АКТГ, который повышается по механизму обратной связи в ответ на низкий уровень кортизола, проявляется наличием гиперпигментаций. АКТГ – один из производных проопиемеланокортина (ПОМК) ПОМК имеет высокое сродство к меланокортиновым рецепторам, в частности к MCR1 (рецептору меланоцитстимулирующего гормона). Большое количество АКТГ, конкурируя с меланоцитстимулирующим гормоном, связывается с его рецептором и вызывает повышение синтеза меланина в коже, что приводит к гиперпигментациям. Дефицит минералокортикоидов (альдостерона) проявляется синдромом потери соли, который включает срыгивания, массивные рвоты “фонтаном”, полиурию, жажду, обезвоживание и низкое артериальное давление. Избыток надпочечниковых андрогенов в эмбриональный период приводит к вирилизации наружных гениталий у плодов с кариотипом 46ХХ. После рождения избыток надпочечниковых андрогенов приводит к преждевременному половому развитию по изосексуальному типу у мальчиков и по гетеросексуальному типу у девочек. У мальчиков увеличиваются размеры полового члена, появляются эрекции. У девочки увеличиваются размеры клитора, отмечается его напряжение. К 1,5-2,0 годам у детей обоего пола появляются лобковое оволосение, угревая сыпь, грубеет голос. В первые годы жизни линейный рост ускорен, однако степень костной дифференцировки опережает рост и зоны роста закрываются к 9–10 годам, что в конечном итоге приводит к низкорослости.

Минералокортикоидная недостаточность (сольтеряющая форма) развивается только при нулевой активности фермента (отмечается в 60 % всех случаев). Поскольку в норме секреция альдостерона в 1000 раз меньше секреции кортизола, уже 1 % активности фермента оказывается достаточным для поддержания водно-солевого баланса. Самая тяжелая форма АГС – сольтеряющая форма – проявляется с первого месяца жизни как у мальчиков, так и у девочек плохим набором веса, рвотами “фонтаном”, срыгиваниями, отсутствием аппетита; нарастают гиперкалиемия и гипонатриемия. При сольтеряющей и вирильной формах повышенное количество надпочечниковых андрогенов внутриутробно приводит к активной вирилизации наружных гениталий. К моменту рождения наружные гениталии девочки имеют бисексуальное строение: клитор гипертрофирован, отмечается сращение мошоночного шва различной степени. В некоторых случаях внутриутробная андрогенизация выражена настолько сильно, что наружные гениталии практически полностью соответствуют мужским и девочка ошибочно регистрируется и воспитывается как мальчик. У мальчиков при рождении наружные гениталии соответствуют полу, может отмечаться небольшое увеличение полового члена. После рождения симптомы андрогенизации у детей обоего пола нарастают. У девочек увеличиваются размеры клитора, отмечается его напряжение. У мальчиков увеличиваются размеры полового члена, появляются эрекции. Кроме того, избыток андрогенов приводит к ускорению темпов физического развития и прогрессированию темпов костного созревания. Неклассическая форма заболевания проявляется в возрасте 4–5 лет клинической картиной преждевременного адренархе (преждевременного появления полового оволосения). Клинических проявлений надпочечниковой недостаточности при этой форме не бывает.

Состав данного исследования:

Выявление делеции гена CYP21A2

Выявлении конверсии гена CYP21A2

Выявление мутации -113 bp гена CYP21A2

Выявление мутации 12G в гене CYP21A2

Выявление мутации P30L в гене CYP21A2

Выявление делеции 8bp в гене CYP21A2

Выявление мутации F306+T в гене CYP21A

Выявление мутации I172N в гене CYP21A2

Выявление мутации I236N в гене CYP21A2

Выявление мутации M239K в гене CYP21A2

Выявление мутации P453S в гене CYP21A2

Выявление мутации Q318X в гене CYP21A2

Выявление мутации R356W в гене CYP21A2

Выявление мутации V237E в гене CYP21A2

Выявление мутации V281L в гене CYP21A2

Проведение молекулярно-генетического анализа и выявление мутаций в гене CYP21 позволяют определять форму заболевания, прогнозировать его течение, а также определять вероятность рождения больного ребенка, возможности пренатальной диагностики и лечения.

 



ПОДГОТОВКА К ИССЛЕДОВАНИЮ

Специальной подготовки к исследованию не требуется.

 

Материал для исследования: цельная кровь.

 

ПОКАЗАНИЯ

• Диагностик врождённой гиперплазии коры надпочечников.
• Дифференциальная диагностика синдрома поликистозных яичников, гиперандрогенемии и бесплодия. 
• Выяснение причин появления акне, гирсутизма, нарушения менструального цикла.

 

ИНТЕРПРЕТАЦИЯ РЕЗУЛЬТАТОВ

Интерпретация результатов содержит аналитическую информацию для лечащего врача. Лабораторные данные входят в комплекс всестороннего обследования пациента, проводимого врачом и не могут быть использованы для самодиагностики и самолечения.

 

В результатах анализа представлена оценка участков гена, входящих в данное исследование. Обнаружение гомозиготной мутации или компаундных гетерозигот подтверждает диагноз врождённой гиперплазии надпочечников. Показано, что гетерозиготное носительство ряда мутаций может вызывать симптоматику неклассической формы ВГН. При подозрении на адреногенитальный синдром, при наличии клинических признаков заболевания необходима консультация  специалиста для полного комплексного обследования. Отсутствие изменений по исследованным генетическим маркерам гена CYP21A2 не исключает вероятность наличия в гене других, более редких мутаций, которые могут также являться причиной заболевания.